Cómo descubrir más rápido un antiviral efectivo contra el COVID-19

Concebir un medicamento de este tipo lleva en promedio, 12 años. Para una vacuna, en tiempos normales, se demora unos cinco años. La urgencia de la pandemia pone en relieve el diseño de fármacos asistido por computadora, que podría reducir esos plazos

La produccin tradicional de un medicamento, desde su concepcin al mercado, lleva 12 aos: cmo se puede acelerar ante la pandemia? (REUTERS/Thomas Peter)

A seis meses del comienzo de lapandemiadeCOVID-19, con ms de5 millonesde infectados en el mundo y casi340.000 muertos, la bsqueda de untratamiento contra el nuevocoronaviruses tan urgente como la de unavacuna. Pero al igual que el proceso de desarrollo de una vacuna llevacinco aosdistintos esfuerzos internacionales intentan acortarlo a18 mesesen esta emergencia sanitaria global, el de unantiviralrequiere tiempo. Y mucho: desde la concepcin de una droga nueva hasta su llegada al mercado suelen pasar12 aos en promedio.

Necesitamos conurgenciadrogas efectivas, pero cul es lamanera ms rpidade hallarlas?, plantearonJerry Parks, delLaboratorio Nacional de Oak Ridge, yJeremy Smith, del Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular, ambos de la Universidad deTennessee, Estados Unidos. Un enfoque que en ocasiones se parece a unpase largo del ftbol americano, es tener la esperanza de que drogas que han funcionado contra otros virus (como los de la hepatitis C o el bola) tambin funcionarn contra el COVID-19.

En el pase largo obomba, que enMxicose conoce como Ave Mara Dame Puntera, se utiliza en los ltimos minutos de un partido, cuando una formacin de cinco jugadores corre a toda velocidad hacia la zona de anotacin mientras elmariscal de campo arroja la pelota a ciegasy por si alguno tiene la posibilidad de atraparla.

La idea de los autores es aplicar el mayor poder de clculo para apuntar especficamente a las protenas del SARS-CoV-2 e interrumpir su ciclo vital. (NIAID Integrated Research Facility (IRF)/Handout via REUTERS)

Pero tambin hay otra posibilidad, que surgi en las dcadas de1950 y 1960cuando por entonces, con la ayuda de cristalografa de rayos X se pens en emplear informacin de lasestructuras de las protenas para guiar el diseo de drogas nuevas. El acceso a estructuras tridimensionales de protenas importantes para las terapias permitiidentificar puntos potenciales de inhibicin, lo cual dio base al diseo de frmacos basado en ellas, que desde la dcada de1980tuvo un gran desarrollo dada la gran evolucin de labiotecnologa. Y que actualmente, gracias alpoder de clculo sin precedentesde las mquinas, ha dado origen aldiseo de frmacos asistido por computadora(DIFAC).

A eso apuntan Parks y Smith: Podemos ser racionales ydirigirnos especficamente a las protenas del SARS-CoV-2para interrumpir su ciclo vital, propusieron enThe New England Journal of Medicine(NEJM), en lugar de la prctica improbable del pase largo.

Los adelantos veloces en qumica combinatoria y tecnologas de cribado qumico ultrarrpido han creado un entorno paraacelerar el proceso del descubrimiento de medicamentosal permitir que se seleccionen y se sinteticen, en poco tiempo,bibliotecas enteras de compuestos", describieron. Eso es una ventaja fundamental en un campo que exige enormes inversiones: adems del periodo de 12 aos, en promedio se gastaUSD 1.000 millonespor el diseo de una droga nueva. Y aun as el camino est plagado del riesgo de baja eficacia e incluso de fracaso.

Las supercomputadoras permitieron hacer ms eficaz el diseo de frmacos asistido. (Twitter@UAQmx)

En consecuencia, se han desarrollado enfoques diferentes paraabreviar el ciclo de investigaciny reducir los costos y el riesgo de fracaso en el descubrimiento de medicamentos, agregaron. ElDIFAC es uno de los mtodos ms eficacespara alcanzar estos objetivos.

El nuevo coronavirus, cuyo genoma fue decodificado en enero, contiene unas25 protenas que le son tiles para infectar a los seres humanos, en primer lugar, yreplicarseluego. La ms conocida es laprotena de punta, lo que parecen espinas del virus (y le dan el nombre de corona) que se pega a una protena de superficie de las clulas humanas llamadaenzima convertidora de angiotensina (ECA), en la etapa inicial de la infeccin. Los bioqumicos enumeraron tambin laARN polimerasa, quesintetiza el material genticodel virus, y laendonucleasaque realiza la segmentacin del material gentico, es decir que comienza las divisiones para que el virus semultiplique.

Cualquiera de ellas es un buen blanco: Hallar medicamentos que puedan unirse a las protenas virales y evitar que funcionen es unaforma lgica de avanzar, y la prioridad de muchos laboratorios de investigacin, escribieron Parks y Smith.

(Jerry Parks y Jeremy Smith / Laboratorio Nacional de Oak Ridge / Universidad de Tennessee)

Entre ellos elLaboratorio Nacional de Oak Ridge, que utiliz la mquina ms poderosa e inteligente del mundo, llamadaSummit, para identificar (hasta ahora) 77 compuestos moleculares de drogas quepodran llega a presentar una esperanza contra el COVID-19,y justificar estudios ms profundos, segn cont Smith alperidicode esa localidad de Tennessee.

Con la supercomputadora podemos hacer enun da los clculos que en un ordenador comn nos llevaran un mes", agreg Smith sobre la cantidad de variaciones posibles a la hora de probarcombinacionesque pudieran ser eficaces contra el virus. En este mismo instante la supercomputadora hace clculos para tratar de obtener unaestimacin ms afinadade cules compuestos podran funcionar, agreg a laradiode Huntsville.

Una de las maneras en que proceden esos clculos es laimitacin de la naturaleza. En modelos tridimensionales de las protenas que son los objetivos,Summit junta los compuestos en los puntos de unin potenciales. Para establecer si son afines, ms o menos afines, o no lo son en absoluto, se recurre aecuacionesbasadas en la fsica que otorgan un valor numrico a las interacciones entre el compuesto y la protena. Los queencabezan el ranking, y no la enorme cantidad originalmente posible,pasan a experimentos para comprobar si efectivamente se uneny logran detener la infeccin viral en clulas humanas y en animales.

Una de las representaciones de los investigadores, en gris, el compuesto calculado para unir la proteína de punta del SARS con 2 e impedirle que ingrese en la ECA Micholas Smith Laboratorio Nacional Oak Ridge Departamento de Energía de los EEUU

Cuando se comenzaron a poner en prctica estos mtodos sofisticados en la dcada de1990, cuando otra pandemia sacuda al mundo: elVIH el proceso result poco eficiente: Las computadoras eran tan dbiles que slo se podan acoplar unos100 compuestos a la vez, escribieron Parks y Smith. Hoy ellos trabajan con unos10.000 de una lista de 1.000 millones.

Gracias a la potencia de las actuales mquinas como Summit, elcribado qumico ultrarrpido virtual(el proceso de tamizaje de los elementos que selecciona los que tienen potencial y los que no) puede identificar rpidamentecompuestos que se unen con fuerza. A diferencia de las simulaciones que se hacan a fines del siglo XX, hoy se toman en cuenta para los clculos factores como los movimientos intrnos de las protenas, lo cual permite verms opcionesque en el pasado.

La mquina ms poderosa e inteligente del mundo, Summit, identific ya 77 compuestos moleculares que podran llega a presentar una esperanza contra el COVID-19. (IBM)

Summit realizaprocesamientos masivos de manera simultnea, lo cual permite que las simulaciones de la dinmica molecular de muchas rplicas del objetivo se ejecuten en paralelo, es decir que se considerendistintas opciones al mismo tiempo. Con el uso de Summit, en un da se puede obtener un modelo de simulacin completo de un objetivo para una droga contra el SARS-CoV-2 basada en protenas, mientras que con el uso de un tpico conglomerado de computadoras se tardara meses, escribieron los expertos. De esta manera, elcampo del DIFAC est preparado para obtener resultados rpidos.

Parks y Smith publicaron antes, en febrero, susprimeros resultados: el procesamiento de unos8.000 compuestos que potencialmente se unen a la protena de punta del SARS-CoV-2a fin de inhabilitarlo, yen la actualidad realizan pruebas sobre el virus vivocon los que clasificaron mejor entonces.

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